中國留學(xué)生倒戈郵件曝光 北大教授卷專利之爭

　　一封18個(gè)月前的郵件，攪動(dòng)了一場涉及數(shù)億美元的官司，給一場科學(xué)家之間的專利之爭添加波瀾。

　　打官司的兩方是加州大學(xué)伯克利分校生物學(xué)家詹妮弗·杜德娜博士（Jennifer Doudna）和麻省理工學(xué)院博德研究所（Broad Institute）實(shí)驗(yàn)室主任張鋒，他們爭奪的對(duì)象是當(dāng)前最為主流的基因編輯技術(shù)——被譽(yù)為“基因魔剪”的CRISPR-Cas9的專利。

　　基因編輯技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA片段的敲除、加入等，在可預(yù)計(jì)的未來，將在治療疑難雜癥上大有市場。目前已有數(shù)個(gè)關(guān)于CRISPR的生物技術(shù)公司成立，涉及數(shù)億元的風(fēng)險(xiǎn)投資。其中就包括張鋒創(chuàng)立的、已經(jīng)公開募股籌得9440萬美元的公司Editas Medicine和杜德娜創(chuàng)立的、獲得諾華兩輪共計(jì)8500萬美元投資的公司Intellia Therapeutics。

　　近日，一封來自張峰實(shí)驗(yàn)室前工作人員林帥亮倒戈的郵件被公開，讓CRISPR的專利之爭升級(jí)。這是一封帶著求職意向的郵件，發(fā)送時(shí)間是2015年2月28日，收件人正是杜德娜。信中，林帥亮表示，仔細(xì)核對(duì)博德的專利申請(qǐng)文件后，他發(fā)現(xiàn)“張鋒不僅對(duì)我不公平，對(duì)科學(xué)史也不公平”。林帥亮認(rèn)為，張鋒和叢樂（張鋒當(dāng)時(shí)的博士生）的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是被誤讀和夸大的，“像一個(gè)笑話”。他向杜德娜謀求其實(shí)驗(yàn)室的職位，并表示如果需要可以提供當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)記錄。

　　此外，林帥亮透露，自己從2011年10月開始在張峰實(shí)驗(yàn)室工作，當(dāng)時(shí)是實(shí)驗(yàn)室中唯一一個(gè)著手研究CRISPR的人，而其他人都埋頭于上一代的基因編輯技術(shù)TALEN。2011年10月至2012年6月，林帥亮在張鋒實(shí)驗(yàn)室期間，正是張鋒證明自己率先在人類細(xì)胞上進(jìn)行CRISPR基因編輯的關(guān)鍵時(shí)期。林帥亮提到，2012年6月，因?yàn)槟赣H的手術(shù)和國內(nèi)的博士學(xué)位，他選擇回國。

　　正是在2012年6月，杜德娜和她的合作者瑞典于默奧大學(xué)的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）在線發(fā)表了關(guān)于利用原核生物的CRISPR系統(tǒng)在體外編輯試管中的DNA的論文。林帥亮說，張鋒和叢樂是在看到杜德娜的論文后，在不告知林帥亮的情況下，迅速將研究方向轉(zhuǎn)向了CRISPR，而在此之前的CRISPR實(shí)驗(yàn)并不成功。

　　在2013年以前，美國的專利歸屬實(shí)行的是先發(fā)明制度，誰更早地發(fā)現(xiàn)CRISPR，誰就獲得專利歸屬。按照林帥亮的說法，張鋒在CRISPR上取得進(jìn)展是在杜德娜發(fā)表論文之后，現(xiàn)在的專利歸屬是“誤歸”。

　　林帥亮在2015年2月28日發(fā)給杜德娜的郵件，主題為“博德研究所的CRISPR專利以及申請(qǐng)貴實(shí)驗(yàn)室的職位”。

CRISPR專利之爭時(shí)間線回顧

　　林帥亮的版本和此前張鋒公開表示的說法相矛盾。

　　據(jù)張鋒此前接受美國媒體STAT的訪談中提到，2011年2月，他在一場研究報(bào)告中第一次接觸到CRISPR，隨即和叢樂決定跳過原核生物，直接在老鼠和人類的細(xì)胞中研究CRISPR系統(tǒng)的有效性，并在2012年春完成基礎(chǔ)工作，但為有更重大的進(jìn)展突破，暫時(shí)沒有發(fā)表。

　　直到2012年6月，杜德娜發(fā)表論文，張鋒實(shí)驗(yàn)室爭分奪秒，在2012年10月向《科學(xué)》投稿，并在2013年1月3日在線發(fā)表。

　　專利之爭也在那時(shí)拉開帷幕。科學(xué)專利一般在論文發(fā)表前夕開始申請(qǐng)。2012年5月25日，加州大學(xué)伯克利分校向美國專利與商標(biāo)局提交了與CRISPR相關(guān)的專利申請(qǐng)。同年12月12日，張鋒與博德研究所也向美國專利與商標(biāo)局提交了申請(qǐng)，申請(qǐng)對(duì)象是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基因組上進(jìn)行CRISPR-Cas9基因編輯這一方法。

　　盡管在申請(qǐng)時(shí)間上，張鋒比杜德娜晚了近7個(gè)月，但由于專利申請(qǐng)周期長，杜德娜沒有因此得勢。反而，張鋒通過繳納70美元的快速審核通道，憑借能證明自己比杜德娜更早做出實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)記錄本，在2014年4月15日，獲得了美國專利與商標(biāo)局關(guān)于CRISPR的第一個(gè)專利授權(quán)。專利權(quán)限包括在真核細(xì)胞或者任何細(xì)胞有細(xì)胞核的物種中使用CRISPR。這意味著張鋒擁有在除細(xì)菌之外的所有生物，包括老鼠、豬和人身上使用CRISPR的權(quán)力。

　　但杜德娜和加州大學(xué)伯克利分校并沒有就此讓步，并一直積極尋找更多證據(jù)證明自己才是CRISPR的第一發(fā)現(xiàn)者。

　　CRISPR專利到底花落誰家算實(shí)至名歸？張鋒和杜德娜各有落腳點(diǎn)。杜德娜和加州大學(xué)伯克利分校認(rèn)為，張鋒只是諸多杜德娜論文的跟進(jìn)者之一，將CRISPR運(yùn)用到老鼠和人類細(xì)胞上只需要常規(guī)技術(shù)。但張鋒一方的理由是：杜德娜只是預(yù)測CRISPR會(huì)在人類細(xì)胞上有效，自己是第一個(gè)將CRISPR運(yùn)用到人類細(xì)胞中的人。

　　今年1月11日，美國專利與商標(biāo)局宣布重啟將CRISPR-Cas9關(guān)鍵專利授予博德研究所的決定。

對(duì)郵件風(fēng)波的回應(yīng)

　　郵件的公開，讓科學(xué)界這場一波三折的專利之爭又添了不少火藥味。這不僅因?yàn)檫@是來自張峰實(shí)驗(yàn)室前工作人員的披露，更是因?yàn)椋?012年12月，張鋒和博德研究所的CRISPR專利申請(qǐng)名單中，林帥亮在列。

　　2011年10月至2012月6月，在張峰實(shí)驗(yàn)室時(shí)，林帥亮的身份是北京大學(xué)、清華大學(xué)和北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目的博士生，經(jīng)北京大學(xué)教授饒毅推薦，進(jìn)入張峰實(shí)驗(yàn)室。離開博德研究所后，林帥亮在哈佛大學(xué)生物學(xué)家Norbert Perrimon實(shí)驗(yàn)室工作。據(jù)悉，林帥亮現(xiàn)在是加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院的博士后。

　　對(duì)于林帥亮在郵件中披露的信息，美國時(shí)間8月17日，博德研究所的發(fā)言人Lee McGuire在該研究所官網(wǎng)發(fā)文回應(yīng)。文中對(duì)林帥亮當(dāng)時(shí)在張鋒實(shí)驗(yàn)室時(shí)的情況進(jìn)行介紹，提到說，林帥亮是在張鋒的指導(dǎo)下進(jìn)行了CRISPR研究，并表示，大量證據(jù)顯示，林帥亮的指控是錯(cuò)誤的。

　　為證明這點(diǎn)，Lee McGuire列舉了一系列張鋒和林帥亮之間的郵件溝通，比如：2011年8月，張鋒向其介紹了Cas9在基因編輯方面相關(guān)方面信息；2011年10月他向其解釋tracrRNA在crRNA二聚體裝載在Cas9過程中的重要性等；2011年11月，他承認(rèn)由于未能完全遵循張鋒等人設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃操作而導(dǎo)致了部分實(shí)驗(yàn)的失敗。

　　針對(duì)專利的歸屬質(zhì)疑，Lee McGuire反駁道，大量例子表明，在2011年初，杜德娜發(fā)表論文之前，張峰團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)成功設(shè)計(jì)出了在真核基因組上的CRISPR-Cas9系統(tǒng)。

　　此外，Lee McGuire對(duì)林帥亮發(fā)郵件的動(dòng)機(jī)表示懷疑。Lee McGuire透露，2015年2月28日，正值林帥亮3月1日美國簽證過期的前夕，林帥亮向杜德娜發(fā)送求職郵件，表示愿意提供更多關(guān)于博德研究所CRISPR實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并在3月2日，得到了加州大學(xué)舊金山分校的職位。

　　北京大學(xué)教授饒毅對(duì)媒體表示，對(duì)自己突然被卷入此事表示意外（林帥亮在郵件中提到自己是饒毅的學(xué)生），并透露林帥亮應(yīng)該曾在他的實(shí)驗(yàn)室當(dāng)過輪轉(zhuǎn)學(xué)生，對(duì)林帥亮的學(xué)術(shù)印象是正面的，因其對(duì)科學(xué)前沿很敏感。

　　8月18日，林帥亮對(duì)饒毅表示，自己現(xiàn)在不方便接受采訪，會(huì)在合適時(shí)候做公開說明。截至發(fā)稿前，林帥亮沒有回復(fù)澎湃新聞的郵件詢問。

　　此次雙方披露的信息是否屬實(shí)，有待美國專利與商標(biāo)局的調(diào)查。